清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉云才課題組在《Nature Immunology》期刊發(fā)表論文,揭示了蛋白質(zhì)泛素化通過(guò)改變 T 細(xì)胞受體信號(hào)強(qiáng)度和 T 細(xì)胞分化方向來(lái)調(diào)控過(guò)敏性疾病發(fā)病的新機(jī)制。
隨著衛(wèi)生條件的提高,人類受到病原感染的概率不斷降低,然而伴隨的是過(guò)敏性疾病發(fā)病率的持續(xù)升高。上世紀(jì) 80 年代末,有學(xué)者提出“衛(wèi)生假說(shuō)”(hygiene hypothesis),指出感染頻率的降低將會(huì)提高過(guò)敏性疾病的發(fā)病概率。這一假說(shuō)的免疫學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為是一型和二型輔助 T 細(xì)胞(TH1/TH2)的分化失衡。當(dāng)病原刺激缺乏時(shí),T 細(xì)胞會(huì)更多地分化為 TH2 亞型,并通過(guò)分泌二型細(xì)胞因子,促進(jìn) IgE 生成等引起過(guò)敏性疾病。隨后,研究人員發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞受體(TCR)的信號(hào)強(qiáng)度是決定 T 細(xì)胞分化方向的關(guān)鍵因素,然而其具體機(jī)制尚不清楚。
在本文中,研究者發(fā)現(xiàn)在 T 細(xì)胞中敲除泛素連接酶基因 Itch 和 WWP2 的小鼠會(huì)分化出更多的 TH2 細(xì)胞,并自發(fā)產(chǎn)生自身免疫性疾病和肺部炎癥。進(jìn)一步的研究表明,Itch 和 WWP2 在功能上協(xié)同調(diào)節(jié) TCR 信號(hào)的強(qiáng)度,這二者形成復(fù)合體并通過(guò)催化去磷酸化蛋白酶 SHP1 的泛素化并減弱其對(duì)酪氨酸激酶 Lck 的結(jié)合從而調(diào)節(jié) TCR 近端信號(hào),并終影響 T 細(xì)胞的分化方向。這一研究闡釋了蛋白質(zhì)泛素化在 TCR 信號(hào)強(qiáng)度和 T 細(xì)胞分化方向的調(diào)節(jié)作用,加深了我們對(duì)于“衛(wèi)生假說(shuō)”和 TCR 信號(hào)強(qiáng)度決定 T 細(xì)胞分化方向的理解,并對(duì)過(guò)敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點(diǎn)。
劉云才課題組一直致力于研究蛋白質(zhì)泛素化作用于免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理及免疫疾病的發(fā)生機(jī)制,發(fā)表了多篇原創(chuàng)性高水平研究論文。課題組先前發(fā)現(xiàn) Itch 在 TH2 細(xì)胞的分化過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用(Nature Immunology, 2002),此外 Itch 和另一 E3 連接酶 Cbl- b 共同作用于 TCR 信號(hào)調(diào)節(jié)(Immunity, 2010)。本次研究在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深化了蛋白泛素化在 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)中的作用。