對(duì)于癌癥醫(yī)生和科學(xué)家來(lái)說(shuō)，了解介導(dǎo)癌癥基因組中廣泛的DNA損傷介導(dǎo)的機(jī)制非常重要，因?yàn)樗赡軐?dǎo)致改善的治療和診斷。在這項(xiàng)研究中，由貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員牽頭的一個(gè)多機(jī)構(gòu)研究小組引起了人們對(duì)基因組結(jié)構(gòu)變異的關(guān)注，而這種變異是人類癌癥中一種尚未被認(rèn)識(shí)到的改變DNA甲基化(一種基因控制形式)的機(jī)制。
研究人員收集了來(lái)自1400多種人類癌癥的全基因組測(cè)序，基因表達(dá)和DNA甲基化的數(shù)據(jù)。他們今天在《基因組生物學(xué)》雜志上報(bào)道說(shuō)，結(jié)構(gòu)變異不斷改變影響數(shù)百個(gè)基因的DNA甲基化，總體上降低了跨癌癥的DNA甲基化水平。
“基因組結(jié)構(gòu)的變異發(fā)生在將基因組一部分中的一塊DNA移至基因組另一部分時(shí)，它顯示為序列的一個(gè)斷裂點(diǎn)。因此，在對(duì)DNA片段進(jìn)行測(cè)序時(shí)，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)來(lái)自其他地區(qū)的DNA片段融合在一起，從而破壞了DNA編碼的遺傳指令。醫(yī)學(xué)。
在這項(xiàng)研究中，Creighton和他的同事研究了基因組結(jié)構(gòu)變異對(duì)人類癌癥中DNA甲基化和基因表達(dá)的影響。他們分析了兩個(gè)不同的大型科學(xué)財(cái)團(tuán)的數(shù)據(jù)，即癌癥基因組圖譜和全基因組泛癌分析。這些數(shù)據(jù)包括整個(gè)基因組的分子變化;在數(shù)千種癌癥的蛋白質(zhì)編碼基因及其調(diào)控區(qū)域中都存在這種現(xiàn)象。數(shù)據(jù)集包括來(lái)自非癌性組織的相同信息以進(jìn)行比較。
與如此多的患者樣本一起工作，為研究人員的分析提供了更多的統(tǒng)計(jì)能力，并使他們能夠發(fā)現(xiàn)可能與癌癥有關(guān)的新基因。克里頓說(shuō)：“這次我們比以前有更多的病例和更深的測(cè)序方法。”
在研究的部分中，研究人員發(fā)現(xiàn)基因組結(jié)構(gòu)變異在相當(dāng)一部分癌癥中改變DNA甲基化方面起著重要作用。DNA甲基化是控制基因表達(dá)的一種方法。它是表觀基因組的一部分。表觀基因組是指對(duì)DNA和相關(guān)蛋白質(zhì)進(jìn)行的所有化學(xué)修飾，它們調(diào)節(jié)基因組內(nèi)基因的表達(dá)。
克雷頓說(shuō)：“甲基化改變是在多種癌癥類型之間以非隨機(jī)的方式發(fā)生的。”“其中一些基因以前已知與癌癥有關(guān)，但是我們還鑒定了以前與這種病狀不相關(guān)的基因。一些基因可能直接與疾病相關(guān)，而另一些則可能是'旅客'。”
總體而言，結(jié)構(gòu)變異與DNA甲基化的總體下降有關(guān)。
“我們知道在癌癥中表觀基因組發(fā)生了改變。在當(dāng)前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異是改變表觀基因組的重要機(jī)制。這在以前是未被發(fā)現(xiàn)的，” Creighton說(shuō)。“我們認(rèn)為這可能是對(duì)癌癥基因組學(xué)的批調(diào)查之一，該研究表明了DNA甲基化的這些變化發(fā)生在何處以及哪種癌癥。”
在研究的第二部分中，研究人員發(fā)現(xiàn)，就給定癌癥中存在的結(jié)構(gòu)變異量而言，癌癥之間存在差異。有些癌癥可能不會(huì)嚴(yán)重改變，而另一些則具有廣泛的結(jié)構(gòu)變異。這些發(fā)現(xiàn)使研究人員能夠根據(jù)癌癥的結(jié)構(gòu)變異程度對(duì)癌癥進(jìn)行分層。
這項(xiàng)分析和其他分析告訴研究人員很多有關(guān)這些癌癥中發(fā)生的事情的信息。例如，克賴頓(Creighton)和他的同事發(fā)現(xiàn)，DNA高度改變的癌癥也傾向于減少免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)癌癥免疫治療有影響。
Creighton說(shuō)：“我們認(rèn)為我們的研究是*的，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變異不僅在引入DNA序列錯(cuò)誤方面起著主要作用，而且還在表觀遺傳水平上影響DNA。”“我們建議在尋找癌癥的遺傳原因時(shí)要考慮結(jié)構(gòu)變異對(duì)DNA甲基化的影響。”
