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借病毒之手,召集T細(xì)胞攻破腫瘤保護(hù)屏障
點(diǎn)擊次數(shù):769 更新時(shí)間:2018-12-25

實(shí)體腫瘤有一個(gè)讓人不得不佩服的狡猾之處,就是癌細(xì)胞能夠gu惑其相鄰的基質(zhì)細(xì)胞(主要為成纖維細(xì)胞),使這些正常細(xì)胞和癌細(xì)胞站在一起,并保護(hù)癌細(xì)胞免收免疫系統(tǒng)的傷害,并且還能夠?yàn)榘┘?xì)胞提供豐富的生長因子和營養(yǎng)液。

即使癌細(xì)胞受到了強(qiáng)烈的免疫攻擊,被gu惑的基質(zhì)細(xì)胞也會盡全力確保足夠的癌細(xì)胞存活下來,以使其“東山再起”。

所以這也導(dǎo)致了腫瘤靶向治療時(shí)的一個(gè)棘手問題。如果只靶向殺傷癌細(xì)胞的話,癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)細(xì)胞會成為一道難以避免的障礙,如果連基質(zhì)細(xì)胞一起靶向殺傷的話,那么這種療法也可能會殺死整個(gè)身體中的基質(zhì)細(xì)胞。

現(xiàn)在,來自英國牛津大學(xué)的科學(xué)家已經(jīng)提出了一個(gè)有潛力的解決方案:改造一種已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒,使其能夠在感染腫瘤細(xì)胞后,表達(dá)一種 BiTE 蛋白,一邊特異性結(jié)合癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞,另一端結(jié)合免疫 T 細(xì)胞。

也就是說,這種方法可以利用溶瘤病毒召集免疫細(xì)胞攻破腫瘤的保護(hù)屏障。在人類腫瘤細(xì)胞的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中,研究人員發(fā)現(xiàn),經(jīng)過改造的溶瘤病毒能夠有效感染腫瘤細(xì)胞,使其裂解,并召集免疫 T 細(xì)胞進(jìn)行殺傷。

這項(xiàng)xin的腫瘤免疫治療成果發(fā)表在 11 月 18 日的 Cancer Research 上。

 

溶瘤病毒療法,其原理是通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造,使其成為專門感染腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒,在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制并終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時(shí),溶瘤病毒還會激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng),以殺死殘余癌細(xì)胞。

如今,溶瘤病毒療法作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要分支,已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展。相較于其它療法,溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優(yōu)勢。

在這項(xiàng)研究中,研究人員使用了一種名為 enadenotucirev 的病毒。該病毒經(jīng)改造后已經(jīng)可以做到只感染癌細(xì)胞,而不傷害健康細(xì)胞,并已經(jīng)用于治療癌癥的臨床試驗(yàn)中。

圖 | 簡化的溶瘤病毒 3D 結(jié)構(gòu)(圖片來源:Thomas Splettstoesser)

為了實(shí)現(xiàn) enadenotucirev 的雙殺,研究人員為其插入一種雙特異性單克隆抗體的編碼基因,在其感染腫瘤細(xì)胞后,能夠表達(dá)一種雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體(BiTE),這種抗體的神奇之處在于,可以一端特異性結(jié)合 T 細(xì)胞,另一端特異性結(jié)合腫瘤周圍基質(zhì)細(xì)胞,從而攻破腫瘤周圍的保護(hù)屏障。

癌細(xì)胞和附近的成纖維細(xì)胞被配備雙特異性 T 細(xì)胞接合器的病毒 enadenotucirev 殺死(亮綠色閃爍);癌細(xì)胞(未著色:黑色)被病毒感染并在死亡前主動分泌雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體;雙特異性 T 細(xì)胞單鏈抗體使 T 細(xì)胞(小的圓形藍(lán)色)附著到成纖維細(xì)胞(紅色)并殺死它們。(來源:J Freedman /癌癥研究)

研究論文的第yi作者,牛津大學(xué)的 Joshua D. Freedman 博士指出,“我們改造了這種病毒,因此 T 細(xì)胞只會在感染的癌細(xì)胞中被召集并激活,而在身體其他任何地方都沒有。特異性靶向 T 細(xì)胞的分子是如此強(qiáng)大,它可以激活腫瘤內(nèi)被抑制的免疫細(xì)胞,以攻擊成纖維細(xì)胞。”

“我們用同時(shí)靶向成纖維細(xì)胞的溶瘤病毒來殺死癌細(xì)胞的新技術(shù),可能是減少腫瘤內(nèi)免疫系統(tǒng)抑制并啟動正常免疫過程的第yi步,”Fisher 博士補(bǔ)充說。“這些病毒已經(jīng)在人體身上進(jìn)行試驗(yàn),所以我們希望我們改造過的病毒早會在明年開始進(jìn)行臨床試驗(yàn),以確定它對癌癥患者是否安全有效。”

科學(xué)家成功地測試了從患者身上收集的癌癥樣本的治療,包括反映真實(shí)腫瘤復(fù)雜構(gòu)成的實(shí)體前列腺腫瘤。研究人員還在健康人骨髓樣本上測試了病毒,沒有發(fā)現(xiàn)會沒有引起毒性或不適當(dāng)?shù)?T 細(xì)胞活化。

如果一切順利,這種新療法的應(yīng)用將會十分廣泛,因?yàn)樵撊芰霾《警煼梢园邢蚱鹗加谄つw細(xì)胞或內(nèi)部器官組織的常見癌癥,比如胰腺癌,結(jié)腸癌,肺癌,xian腺癌,卵巢癌和前列腺癌等。

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